台北榮總耳鼻喉部 李亦倫醫師
引言
根據文獻上的定義，Rhinitis Medicamentosa (RM)這個名詞代表的是「一種因藥物引發(drug-induced)的非過敏性(non-allergic)的鼻炎，而且和過度或是不當使用局部去充血劑(topical decongestants)有關1。」
自從西元1887年首次由含有麻黃素(ephedrine)的草藥麻黃提煉出來後，血管收縮劑便被製成各種不同的劑型，如吸入劑、噴霧劑、或是滴劑等使用於鼻腔內2。學者Fox於1931年在文獻上首次分析長期使用局部血管收縮劑對鼻黏膜的影響3。對於一些病患因使用了privine (naphazoline) hydrochloride後產生的鼻塞現象，Feinberg在1945年原創性的使用了「反彈式鼻充血(rebound congestion」的敘述4；而隔年Lake則用rhinitis medicamentosa這樣的診斷名詞來描述這些患者的病症5。對於RM的了解多半來自於病例報告或是組織學分析，相關的前瞻性研究相當的少見。
自從西元1887年首次由含有麻黃素(ephedrine)的草藥麻黃提煉出來後，血管收縮劑便被製成各種不同的劑型，如吸入劑、噴霧劑、或是滴劑等使用於鼻腔內2。學者Fox於1931年在文獻上首次分析長期使用局部血管收縮劑對鼻黏膜的影響3。對於一些病患因使用了privine (naphazoline) hydrochloride後產生的鼻塞現象，Feinberg在1945年原創性的使用了「反彈式鼻充血(rebound congestion」的敘述4；而隔年Lake則用rhinitis medicamentosa這樣的診斷名詞來描述這些患者的病症5。對於RM的了解多半來自於病例報告或是組織學分析，相關的前瞻性研究相當的少見。
RM有時也被稱作反彈性或化學性鼻炎(rebound or chemical rhinitis)，除了局部去充血劑之外，一些口服的藥物，例如乙型阻斷劑(beta blockers)，口服避孕藥，抗精神病用藥以及NSAIDs等也可能造成類似的症狀。由於和使用局部去充血劑造成鼻炎症狀的機轉不盡相同，這類口服藥物引起的鼻炎被建議用不同的名稱予以定義，例如「藥物誘發性鼻炎(drug-induced rhinitis)」6。2008年，在ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma)的臨床指引以及AAAAI/ACAAI的共同專案小組(Joint Task Force on Practice Parameters)所建議的鼻炎診斷及治療指引(The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter)，都把drug-induced rhinitis歸類於非過敏性鼻炎(non-allergic rhinitis)中的一項，並且認為RM係屬於drug-induced rhinitis中因長期使用鼻內去充血劑所引起的一種較具特異性的子項目7-8。為了避免中文名詞的混淆，我們於本文內所要討論的是廣義的藥物性鼻炎，也就是drug-induced rhinitis。
目前對於藥物性鼻炎專一性的研究相當少見，本文將回顧近年之相關文獻報告，介紹藥物性鼻炎的臨床表現，病因學以及治療，提供給大家參考。
本文
定義及分類
依照目前主要的鼻炎治療準則，鼻炎的定義為在鼻腔黏膜的發炎合併了有鼻塞，鼻分泌物，打噴嚏和鼻子癢等症狀，並且依病因將鼻炎分類為過敏性以及非過敏性兩大類7-8；在過去，藥物性鼻炎曾與NARES(non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome)和特發性鼻炎一起被歸類在non-allergic non-infectious perennial rhinitis裡面。除了局部的鼻內去充血劑之外，和藥物性鼻炎有關的口服藥物曾被提出的包括有阿斯匹靈及非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)，降血壓藥，精神病用藥，荷爾蒙製劑以及血管舒張劑等7-8；對於藥物性鼻炎的成因目前尚未完全釐清，依照可能的致病機轉，有學者建議將它進一步分為以下三類，分別是(1)局部發炎性; (2)神經性; (3)特發性(idiopathic or unknown type)9。至於RM，因為臨床表現和致病原因較具特異性，則另外歸類。在過去曾於文獻中報告過與藥物性鼻炎有關的藥物，詳列於表一及表二。
流行病學調查
根據一些回溯性的調查報告，RM約佔耳鼻喉科門診病患的1%到7%，沒有明顯的性別差異但多發生在年輕或中年族群1,10-12；這些RM病患自述會使用鼻內去充血劑的常見原因中，依序分別是鼻中膈彎曲，急性上呼吸道感染以及鼻過敏等11。大約10%的氣喘病患，在服用阿斯匹靈及其他NSAIDs後可能會加重氣喘發作以及眼鼻等發炎症狀13，被稱之為阿斯匹靈誘發之氣喘(asprin-induced asthma)。口服藥物phentolamine 40毫克，是一種甲型腎上腺素阻斷劑，則曾被報告在7.7%接受勃起困難治療的病患中引起鼻炎的症狀14。一些傳統治療攝護腺肥大的第一型甲型腎上腺素阻斷劑，例如terazosin，鼻炎症狀和姿態性低血壓/頭昏無力等一樣，被列為常見的藥物副作用之一15。在過去，某些降血壓藥物包括reserpine和guanethidine等，常造成鼻炎的副作用，但現今已經較少使用；而某些ACE inhibitors及乙型交感阻斷劑則有零星報告引起鼻炎症狀16。另外吸食古柯鹼的物質濫用者，則也有可能出現倒吸鼻子，嗅覺障礙，黏膜刺激感等鼻腔症狀，必須列入鼻炎的鑑別診斷之一17。雖然在過去一直認為口服避孕藥物可能會引起鼻炎症狀加重，不過在一個追蹤十一位服用混和型口服避孕藥女性的研究中發現，雖然服用避孕藥前在月經周期的第十四天較第一天有比較嚴重的鼻塞症狀，但是服用口服避孕藥後並未額外加重她們鼻炎的症狀18。
病生理學
鼻腔黏膜擁有豐富的微循環以調節呼吸氣流的溫度與濕度，包括由小動脈/動靜脈吻合組成的阻力性血管(resistance vessels)以及小靜脈/靜脈竇組成的容積性血管(capacitance vessels)；其中和鼻腔通暢度有關的容積性血管的平滑肌張力主要由交感神經系統維持，當交感神經系統發揮作用時讓這些靜脈竇壁的平滑肌持續收縮，去充血的作用使鼻黏膜和氣流的接觸面積較少且鼻腔通暢度較大。而副交感神經系統主要負責鼻腔黏膜的腺體分泌而且有拮抗交感神經的作用，也就是能刺激鼻腔黏液分泌增加並且使得鼻腔阻力上升19。藥物性鼻炎的症狀以鼻塞為主，有時合併有鼻分泌物增加的現象，所以其病因被認為和干擾自律神經調控鼻腔生理的強度有關。我們將目前有關藥物性鼻炎的機轉列述於下。
Rhinitis Medicamentosa
和不當使用鼻內去充血劑有關，臨床上使用的局部去充血藥物成分主要為擬交感作用胺類(sympathomimetic amines)和咪唑啉(imidazoline)衍生物兩類。造成反彈性充血現象的原因推論與干擾維持鼻黏膜容積性血管的交感神經張力(sympathetic vasomotor tone)相關聯。目前被提出的理論大致為(1)擬交感作用胺類(sympathomimetic amines)除了刺激在α-receptors(α-1 selective)引起血管收縮外，亦有輕微的β-receptor agonist作用可造成血管舒張，當原本較佔優勢的α agonist效應減弱後， β agonist作用維持較久因此取而代之，造成「反彈性充血」6,20。(2)imidazoline類的藥物主要作用於α-2 receptors而使血管收縮，它被認為會透過負向回饋而降低內生性正腎上腺素的產生，所以長期使用後一旦停用，原本維持交感血管張力的正腎上腺素不足，反彈性充血因此產生21。(3)因長時間使用局部去充血劑，產生tachyphylaxis使得α-receptors的敏感度下降，需要更大量的及更頻繁的藥物使用才能造成血管收縮的效果1,6,20。在動物實驗上則發現使用局部去充血劑後，會導致鼻腔黏膜上纖毛減少、發炎細胞增加、鱗狀上皮化生等現象。一般認為大於10天以上的使用發生RM的機會較高6。
局部發炎性(Local inflammatory type)
因為急性的發炎反應而引起鼻炎症狀，以阿斯匹靈和其他NSAIDs為代表，aspirin-exacerbated respiratory disease(AERD)為臨床的典型，病患常合併有Samter’s triad；當這些氣喘病患在服用了阿斯匹靈或是NSAIDs後，引發了non-allergic hypersensitivity的發炎反應，使得上下呼吸道同時發生厲害的eosinophilic inflammation。可能的機轉為透過cyclooxygenase-1 (COX-1)的抑制使得花生四烯酸(arachidonic acid)的代謝轉向lipooxygenase的路徑，造成cysteinyl leukotriene的合成增加，尤其是leukotriene C4，這些發炎介質引起了發炎反應22。
神經性(Neurogenic type)
主要以交感神經抑制劑(sympatholytic drugs)為主；透過降低交感神經張力使得鼻腔黏膜血管充血而造成鼻塞現象。另外phosphodiesterase-5 inhibitors這類的威而鋼藥物則被認為透過影響下鼻甲的erectile tissue造成鼻塞惡化的現象。
診斷
對於任何有鼻炎症狀的患者，藥物性鼻炎是鑑別診斷之一。仔細的病史詢問和理學檢查最為重要，可以幫助排除其他可能的病因，另外要辨識病患是否有使用和藥物性鼻炎相關的藥物；須要注意的是RM的病人可能因過敏性或其它非過敏性鼻炎而長期使用鼻內去充血劑造成藥物性鼻炎；對於氣喘病患合併有鼻炎症狀，需注意是否有Samter’s triad以及服用NSAIDs的狀況；在老年性鼻炎的鑑別診斷中，因為高血壓或是攝護腺肥大的治療藥物和藥物性鼻炎有關聯，所以應該列入考慮。至於理學檢查方面，藥物性鼻炎較不具特異性，但有學者提出RM患者的鼻黏膜會出現類似牛肉般的紅色變化，且可能類似感染性，過敏性或是萎縮性鼻炎的狀態23。
治療
最先以及最重要的便是將可能造成藥物性鼻炎的用藥暫停，另外針對RM的病患則是逐漸將鼻內去充血劑減量以減少反彈性充血的現象。對於藥物性鼻炎，停止使用肇因的藥物被認為是唯一確定建議的治療，但若是停藥後鼻炎症狀持續或是無法停藥且沒有其他替代藥物，則可以嘗試使用鼻內類固醇以緩解症狀，也可考慮合併鼻內抗組織胺加強症狀控制9。要告知RM病患短期內症狀可能惡化以避免他們又再次使用去充血劑，在這些病患可能需要使用六週以上的鼻內類固醇方能達到明顯療效1，必要時也可以口服類固醇一周來幫助病患脫離鼻內去充血劑的使用9。至於利用下鼻甲手術以緩解RM病患鼻塞的症狀並不被建議，因為可能會進一步加重鼻黏膜的傷害24。總括來說，避免這類藥物的使用或是讓病患有正確使用鼻內去充血劑的知識便是最好的治療。
結論
藥物性鼻炎可能發生在合併有過敏性或其他非過敏性鼻炎的患者，確切的致病機轉仍不明並且不同藥物可能涉及不同的原理。藥物性鼻炎的診斷可能常被忽略，當臨床上有懷疑時，首要的就是停止相關藥物的使用或是改以其他替代藥物；若有需要可以使用鼻內類固醇或是合併鼻內抗組織胺來做治療。Rhinitis Medicamentosa則是跟長期不當使用鼻內去充血劑有關的一種藥物性鼻炎，在耳鼻喉科門診並不少見，對病患適當的解釋以避免依賴去充血劑，才能達到最大的治療成功機會。
（註：本文同步刊載於台灣耳鼻喉頭頸外科雜誌鼻炎治療臨床指引專刊）
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表一 和藥物性鼻炎相關的藥物 |
I. Mechanism – local inflammatory type |
Aspirin |
NSAIDs |
II. Mechanisma – neurogenic type |
Centrally acting sympatholytics |
Clonidine (α2-agonist, anti-HTN) |
Guanfacine (α2-agonist, anti-HTN) |
Methyldopa (α2-agonist, anti-HTN) |
Moxonidine (imidazoline receptor agonist, anti-HTN) |
Rescinnamine (ACE inhibitor, anti-HTN) |
Reserpine (vesicular monoamine transport inhibitor anti-psychotic/HTN) |
Rilmenidine (imidazoline receptor agonist, anti-HTN) |
Ganglion blocking sympatholytics |
Mecamylamine (α3, β4 nicotinic receptor inhibitor, anti-HTN) |
Trimethaphan (ganglion type receptor inhibitor, anti-HTN) |
Peripherally acting sympatholytics |
Prazosin (α1-antagonist, anti-HTN) |
Guanethidine (magnesium-ATPase inhibitor, anti-HTN) |
Indoramin (α1-anatagonist, anti-HTN) |
Doxazosin (α blocker, anti-HTN) |
Phentolamine (α1-anatagonist, anti-HTN) |
Vasodilators – Phosphodiesterase type-5 inhibitors |
Sildenafil |
Tadalafil |
Vardenafil |
III. Mechanism - idiopathic (unknown) Type |
Antihypertensives: |
Amiloride |
Angiotensin-converting enzyme inhibitors |
Oral β-Blockers |
Calcium channel blockers |
Intraocular or ophthalmic preparations of β-blockers |
Chlorothiazide |
Hydralazine |
Hydrochlorothiazide |
Hormones |
Exogenous estrogens |
Oral contraceptives |
Psychotropics |
Chlordiazepoxide–amitryptiline |
Chlorpromazine |
Risperidone |
Thioridazine |
Miscellaneous |
Gabapentin |
摘自Ref. 9 |
表二 造成rhinitis medicamentosa的鼻內去充血劑 |
Sympathomimetics |
Amphetamine |
Benzedrine |
Ephedrine |
Phenylephrine |
Phenylpropanolamine |
Imidazolines |
Naphazoline |
Oxymetazoline |
Xylometazoline |
摘自 Ref. 9 |
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